Inhibition of the anti-apoptotic protein MCL-1 severely suppresses human hematopoiesis
Abstract: BH3-mimetics inhibiting anti-apoptotic BCL-2 proteins represent a novel and promising class of antitumor drugs. While the BCL-2 inhibitor venetoclax is already approved by the Food and Drug Administration, BCL-XL and MCL-1 inhibitors are currently in early clinical trials. To predict side effects of therapeutic MCL-1 inhibition on the human hematopoietic system, we used RNA interference and the small molecule inhibitor S63845 on cord blood-derived CD34+ cells. Both approaches resulted in almost complete depletion of human hematopoietic stem and progenitor cells. As a consequence, maturation into the different hematopoietic lineages was severely restricted and CD34+ cells expressing MCL-1 shRNA showed a very limited engraftment potential upon xenotransplantation. In contrast, mature blood cells survived normally in the absence of MCL-1. Combined inhibition of MCL-1 and BCL-XL resulted in synergistic effects with relevant loss of colony-forming hematopoietic stem and progenitor cells already at inhibitor concentrations of 0.1 mM each, indicating “synthetic lethality” of the two BH3- mimetics in the hematopoietic system
- Location
-
Deutsche Nationalbibliothek Frankfurt am Main
- Extent
-
Online-Ressource
- Language
-
Englisch
- Notes
-
Haematologica. - 106, 12 (2021) , 3136-3148, ISSN: 1592-8721
- Event
-
Veröffentlichung
- (where)
-
Freiburg
- (who)
-
Universität
- (when)
-
2021
- Creator
-
Bohler, Sheila
Afreen, Sehar
Fernandez-Orth, Juncal
Demmerath, Eva-Maria
Molnar, Christian
Wu, Ying
Weiss, Julia Miriam
Mittapalli, Venugopal Rao
Konstantinidis, Lukas
Schmal, Hagen
Kunze, Mirjam
Erlacher, Miriam
- DOI
-
10.3324/haematol.2020.252130
- URN
-
urn:nbn:de:bsz:25-freidok-1748778
- Rights
-
Kein Open Access; Der Zugriff auf das Objekt ist unbeschränkt möglich.
- Last update
-
15.08.2025, 7:22 AM CEST
Data provider
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- Bohler, Sheila
- Afreen, Sehar
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- Schmal, Hagen
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- Universität
Time of origin
- 2021
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