Klinische Erforschung der CTLA-4-Insuffizienz

Abstract: Heterozygote Keimbahn-Mutationen in Cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA4) beeinträchtigen die suppressive Funktion von regulatorischen T-Zellen im menschlichen Immunsystem. Dadurch kommt es zu einer überschießenden Immunantwort und Fehlregulationen, vor allem bei Interaktionen des zellulären Immunsystems. Klinisch präsentieren sich betroffene Mutationsträger mit häufigen und wiederkehrenden Infektionen. Darüber hinaus entwickeln manche Patienten lebensbedrohliche Antikörper-vermittelte Autoimmunerkrankungen sowie massive Lymphoproliferationen. Doch es existieren bislang keine einheitlichen therapeutischen Empfehlungen. Ein Teil der Mutationsträger entwickelt bösartige Tumore; doch hierzu gibt es bislang noch keine ausreichenden Kenntnisse. Die vorliegende Arbeit setzt an diesen Punkten an und präsentiert erstmals Behandlungsempfehlungen für CTLA4-Mutationsträger und neue klinisch-relevante Erkenntnisse. Dies wurde durch eine Zusammentragung weltweiter Fälle und eine detaillierte Analyse der bisherigen Therapien und deren Wirkungen möglich. Es wurde herausgefunden, wodurch die Effektivität der immunsuppressiven Therapien verbessert werden kann und wie groß das Potential neuer therapeutischer Ansätze ist. Eine bereits existierende Kohorte konnte im Rahmen dieser Arbeit um 42 CTLA4- Mutationsträger auf insgesamt 175 Mutationsträger erweitert werden. 123 benötigten immunsuppressive Therapien, weshalb diese Patienten als klinisch betroffen klassifiziert worden sind (entspricht einer Penetranz von 70%). Unter den 42 neuen Mutationsträgern wurden 39 erstmals veröffentlicht. Zehn Mutationen wurden erstmals publiziert. 19 Varianten im Gen CTLA4 wurden im Labor des Centrums für chronische Immundefizienz in Freiburg funktionell getestet. Darunter waren vier, von denen noch keine Testung publiziert war. Insgesamt 17 Mutationsträger entwickelten im Laufe ihres Lebens eine Neoplasie, was im Vergleich zum Wildtyp einen Hinweis auf ein erhöhtes Krebsrisiko darstellt. Da mehr als die Hälfte der Neoplasien mit onkogenen Viren assoziiert waren, scheint deren unzureichende Kontrolle Teil des Phänotyps zu sein. Es wurde eine Webbrowser-basierte Onlinedatenbank aufgebaut. Diese sog. CTLA-4- Registry ist in Zukunft multizentrisch nutzbar. Weitere Forschung sollte einerseits die unvollständige Penetranz und andererseits die Effektivität und Sicherheit von Abatacept (CTLA-4-Ig) untersuchen. Dieses zeigte zum Teil sehr gute Ergebnisse. Unsere Behandlungsempfehlungen legten den Grundstein für eine Therapie der CTLA-4- Insuffizienz. Durch einen internationalen Austausch können aus ihrer Anwendung neue Erkenntnisse gewonnen werden, die schlussendlich jedem einzelnen CTLA4-Mutationsträger dienen

Angaben zum Objekt

• Standort: Deutsche Nationalbibliothek Frankfurt am Main
• Umfang: Online-Ressource
• Sprache: Deutsch
• Anmerkungen: Universität Freiburg, Dissertation, 2021

Klassifikation und Themen

• Schlagwort: Insuffizienz

Beteiligte, Orts- und Zeitangaben

• Ereignis: Veröffentlichung
• (wo): Freiburg
• (wer): Universität
• (wann): 2021
• Urheber: Egg, David
• Beteiligte Personen und Organisationen: Grimbacher, Bodo ; Albert-Ludwigs-Universität Freiburg. Medizinische Fakultät

Weitere Informationen

• DOI: 10.6094/UNIFR/221817
• URN: urn:nbn:de:bsz:25-freidok-2218171
• Rechteinformation: Kein Open Access; Der Zugriff auf das Objekt ist unbeschränkt möglich.
• Letzte Aktualisierung: 25.03.2025, 13:53 MEZ