Einfluss des VHL-1-HIF-1-Signalweges auf die Widerstandsfähigkeit von Caenorhabditis elegans gegenüber endoplasmatisch-retikulärem Stress

Abstract: Ein Funktionsverlust im VHL-Gen geht mit einem Verlust der sauerstoffabhängigen Regulation des VHL-HIF-Signalwegs einher und bewirkt dadurch eine vermehrte Expression von HRE-regulierten Genen auch unter normoxischen Bedingungen.
Die Unfolded Protein Response ist ein Signalweg zur Anpassung der Proteinsynthese im endoplasmatischen Retikulum. Sie wird durch das Auftreten von fehlgefalteten Proteinen im Lumen des endoplasmatischen Retikulums im Sinne endoplasmatisch-retikulären Stresses aktiviert und über IRE1, PERK und ATF6 vermittelt. Es sind Interaktionen zwischen dem VHL-HIF-Signalweg und der Unfolded Protein Response beschrieben. Im Fadenwurm Caenorhabditis elegans liegen beide Signalwege konserviert vor.

Im Zuge dieser Arbeit sollte die Bedeutung des VHL-1-HIF-1-Signalwegs unter
endoplasmatisch-retikulärem Stress vor dem Hintergrund verschiedener Funktionsverluste, insbesondere des vhl-1-Gens, in Caenorhabditis elegans untersucht und dabei ein möglicher Einfluss der Unfolded Protein Response abgeklärt werden.

In Stress-Versuchen mit Tunicamycin konnte gezeigt werden, dass ein vhl-1-Defekt die Widerstandsfähigkeit von Caenorhabditis elegans gegenüber endoplasmatisch-retikulärem Stress erhöht und der zugrundeliegende Mechanismus unabhängig von atf-6 und wahrscheinlich auch unabhängig von pek-1 und ire-1 vermittelt wird.
Fluoreszenz-mikroskopische Bildgebung ergab eine basal erhöhte Expression von hsp-4 bei Fadenwürmern mit einem vhl-1-Funktionsverlust und diese könnte der gesteigerten Resistenz ursächlich zugrunde liegen.
Auch Defekte im hif-1-Gen und egl-9-Gen gingen in den Stress-Versuchen mit einem resistenten Phänotyp einher. Dies und die ergänzende Untersuchung von Doppelmutanten lieferte Hinweise auf eine differenzielle Beeinflussung der Expression von HIF-1-Zielgenen und eine Wechselwirkung dieser mit den Mechanismen der Unfolded Protein Response.
In Caenorhabditis elegans erscheint eine Beteiligung des IRE-1-Signalwegs an der
Vermittlung dieser Interaktion möglich, da eine intakte ire-1-Funktion eine notwendige Voraussetzung für die Expressionssteigerung von hsp-4 in der Fluoreszenz-mikroskopischen Bildgebung war.
Eine weitere Abklärung der Auswirkungen von Funktionsverlusten im VHL-1-HIF-1-Signalweg auf die mRNA-Expression von Markergenen der Unfolded Protein Response mittels quantitativer Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion ergab keine statistisch signifikanten Ergebnisse, sodass die genauen Hintergründe noch ungeklärt bleiben

Object Details

• Location: Deutsche Nationalbibliothek Frankfurt am Main
• Extent: Online-Ressource
• Language: Deutsch
• Notes: Universität Freiburg, Dissertation, 2024

Classification and Topics

• Keyword: Caenorhabditis elegans ; Tiermodell ; Proteine ; Caenorhabditis elegans ; Angiomatosis retinae ; Hypoxie-induzierbarer Faktor

Contributors, Places and Time

• Event: Veröffentlichung
• (where): Freiburg
• (who): Universität
• (when): 2023
• Creator: Greidl, Lars
• Contributor: Neumann-Haefelin, Elke ; Duque Afonso, Jesús ; Klinik für Innere Medizin IV. Freiburg im Breisgau ; Albert-Ludwigs-Universität Freiburg. Medizinische Fakultät

Further information

• DOI: 10.6094/UNIFR/242498
• URN: urn:nbn:de:bsz:25-freidok-2424985
• Rights: Open Access; Der Zugriff auf das Objekt ist unbeschränkt möglich.
• Last update: 15.08.2025, 7:33 AM CEST