Histomorphologische und ultrastrukturelle Analyse eines podozytenspezifischen srGAP1-Knockout-Modells

Abstract: Slit-Robo GTPase-activating proteins (srGAPs) wurden zuerst als intrazelluläre Effektoren des Robo1-Rezeptors im Kontext der Migration neuronaler Zellen entdeckt. Die Effekte von srGAPs beschränken sich jedoch nicht auf neuronale Zellen. In Podozyten sind sie an der Regulation des Aktin-Zytoskeletts beteiligt.
Die regelrechte Ausbildung der Fußfortsätze der Podozyten und die Aufrechterhaltung des Aktin-Zytoskeletts sind essenziell für die Funktion der Filtrationsbarriere, für die Anhaftung der Podozyten an die glomeruläre Basalmembran (GBM) sowie für die Interaktion mit der GBM und den Endothelzellen. Mit der vorliegenden Arbeit sollte die Bedeutung von srGAP1 für die Funktion von Podozyten in Bezug auf die Entstehung von Erkrankungen wie der fokal-segmentalen Glomerulosklerose (FSGS) analysiert werden. Ein besseres Verständnis der physiologischen und pathologischen Prozesse bei chronischen Erkrankungen ermöglicht gegebenenfalls die Entwicklung geeigneter Medikamente, um die Progression zu verlangsamen oder aufzuhalten.
Für die Analyse der Auswirkungen eines konditionellen srGAP1-knockouts-(KO) auf die Entwicklung und Morphologie der Podozyten und des Glomerulus wurden Gewebeproben von Mäusen mit srGAP1-KO- und srGAP1-wildtype-(WT)-Mäusen geschnitten und verschiedenen (immun-) histologischen Untersuchungen (periodic acid shiff (PAS-), Saures-Fuchsin-Ornage G (SFOG)-, Silber-Methenamin-, Fibronektin-, Nephrin und Coronin2B-Färbungen) unterzogen und auf eine Sklerosierung der Glomeruli hin untersucht sowie auf transmissions-elektronenmikroskopische (TEM) Bildern die Anzahl und das Aussehen der Fußfortsätze auf der glomerulären Basalmembran (GBM) beurteilt und die Dicke der GBM gemessen.
Die srGAP1-KO-Tiere zeigten eine im Vergleich zu den srGAP1-WT deutlich vermehrte und mit dem Alter der Tiere (8 und 12 Wochen) zunehmende fokal-segmentale Sklerosierung der Glomeruli. Auf den TEM-Bildern wurde zudem eine Verbreiterung und damit einhergehend eine Abnahme der Anzahl der Fußfortsätze der Podozyten auf der GBM sowie eine Verdickung der GBM beobachtet. Der Verlust der Podozyten hängt vermutlich mit der Dysregulation von Rho-GTPasen wie Rac1 und der daraus folgenden veränderten Signalgebung mit Auswirkung auf das Aktin-Zytoskelett der Podozyten zusammen.
Wenn sich die vorliegenden Befunde und Annahmen bestätigen, wären srGAP1 oder Proteine des Slit-Robo-srGAP-Signalwegs mögliche Ziele therapeutischer Interventionen bei Patienten mit angeborenen Nierenerkrankungen, bei denen das Fortschreiten ihrer Erkrankung mit den aktuellen Standardtherapien nur bedingt verhindert werden kann

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• Standort: Deutsche Nationalbibliothek Frankfurt am Main
• Umfang: Online-Ressource
• Sprache: Deutsch
• Anmerkungen: Universität Freiburg, Dissertation, 2023

Klassifikation und Themen

• Schlagwort: Tiermodell ; Fokal-segmentale Glomerulosklerose

Beteiligte, Orts- und Zeitangaben

• Ereignis: Veröffentlichung
• (wo): Freiburg
• (wer): Universität
• (wann): 2023
• Urheber: Reiche, Karoline
• Beteiligte Personen und Organisationen: Schell, Christoph ; Universitätsklinikum Freiburg. Institut für Klinische Pathologie ; Albert-Ludwigs-Universität Freiburg. Medizinische Fakultät

Weitere Informationen

• DOI: 10.6094/UNIFR/240682
• URN: urn:nbn:de:bsz:25-freidok-2406826
• Rechteinformation: Open Access; Der Zugriff auf das Objekt ist unbeschränkt möglich.