Parahydrogen hyperpolarized metabolites and spin dynamics at high magnetic field

Abstract: Die Magnetresonanztomographie (MRT) ist eine weit verbreitete Modalität,
die, trotz ihrer geringen Sensitivität, die anatomische Bildgebung von Protonen (1H) in klinischer Routine erlaubt. Die geringe Sensitivität ist der geringen Polarisierung, d.h. dem normalisierten Besetzungsunterschied von Kernspinzuständen im thermischen Gleichgewicht bei Raumtemperatur, geschuldet und beschränkt die Anwendung von MRT auf 1H in klinischen Routineuntersuchungen. Es tragen, auch bei hohen Feldstärken von 7 T, effektiv nur ein paar wenige Kernspins von einer Million zum messbaren MRT Signal bei. Ausreichend Signal-zu-Rauschen für 1H wird wegen der hohen Konzentration von Wasser und Fetten in vivo erreicht. Für andere messbare Kerne, wie beispielsweise 13C, ist die Situation anders, da ihre Polarisierung, Konzentration und - in manchen Fällen - das natürliches Vorkommen deutlich geringer ist als die von 1H. Signalverstärkung von dem 13C MRT Signal wird mittels der sogenannten Hyperpolarisierung von Kernspinzuständen erreicht, welche die inhärente niedrige Polarisierung im thermischen Gleichgewicht bei Raumtemperatur adressiert. Überwinden der Boltzmannverteilung mittels Hyperpolarisierung, die eine große Ungleichheit der Besetzungszahlen erzeugt, ermöglicht 13C MRT und das Beobachten von metabolischen Prozessen in vivo ohne Strahlenbelastung.

Bis heute werden die meisten 13C Kontrastmittel in einem zusätzlichen, aufwendigen und teuren Polarisator hyperpolarisiert. Neuerdings haben wir die Hyperpolarisierung von 13C-Kontrastmittel direkt im MRT ohne die Notwendigkeit eines externen Polarisators vorgestellt. Basierend auf der PASADENA-Methode (Parahydrogen and Synthesis Allow Dramatically Enhanced Nuclear Alignment), bei der die Spinordnung von Parawasserstoff nach einer katalytischen Hydrierungsreaktion in 13C Polarisierung umgewandelt wird, benötigt die neue Methode nur wenig Gerätschaft. In Bezug auf die zugrundeliegende Methode, wurde die neue Technik SAMBADENA genannt (Synthesis Amid the Magnet Bore Allows Dramatically Enhanced Nuclear Alignment). Obwohl eine Signalverstärkung von bis zu 50.0*10^3 erreicht wurde, wurde die Methode noch nicht zur Hyperpolarisierung von Biomolekülen verwendet.

Das Ziel dieser Dissertation war die 13C Hyperpolarisierung von biologisch relevanten Molekülen, so wie Succinat, Phospholaktat und Pyruvat. Um dies zu erreichen, wurden Experimente und Simulationen durchgeführt, um den Polarisierungsmechanismus zu optimieren. Der 13C Kernspin von 1-13C-2,3-2H2-Succinat wurde auf 11 % polarisiert, was einer Signalverstärkung von 18.0*10^3 in einem Feld von 7 T entspricht. Zum ersten Mal wurde 1-13C-2H2-Phospholaktat auf 1 % polarisiert. 1-13C-Pyruvat, das oftmals für metabolische Bildgebung verwendete 13C-Kontrastmittel, wurde in Methanol und Ethanol hyperpolarisiert.

Experimente mit Succinat, Phospholaktat und Hydroxyethylpropionat zeigten, dass
der Verlust von 13C Polarisierung der Interaktion mit dem Katalysator, geringer
Hydrierungsausbeute und Relaxation zugeschrieben werden kann. Experimente
und Simulationen zeigten, dass nicht-resonante Einstrahlung von Radiofrequenzfeldern während der Hydrierungsreaktion zu einer nicht reproduzierbaren und niedrigen
Polarisierung führt. Der Polarisierungsverlust wegen heteronuklearen Entkopplung
wurde mittels einer Modifkation des experimentellen Aufbaus reduziert.

Obwohl wichtige Schritte gemacht wurden, sind weitere Verbesserungen notwendig um das entgültige Ziel, die in vivo Anwendung im Menschen, zu erreichen. Die neuen Herausforderungen von SAMBADENA, wie ineffzientes Entkoppeln und niedrige Hydrierungsaktivität, sind technischer Natur und sollen in zukünftigen Arbeiten bearbeitet werden
Abstract: Magnetic Resonance Imaging (MRI) is a powerful diagnostic modality enabling
anatomical imaging of protons (1H) in clinical routine despite inherent low sensitivity.
The low sensitivity arises due to low polarization, i.e. the normalized
population imbalance of nuclear spin states at thermal equilibrium at room temperature, and limits the application of MRI to 1H in clinical routine. Even for
1H, no more than a few parts per million of all spins effectively contribute to the
MR signal. Suffcient signal-to-noise ratio is achieved for 1H imaging because of the
high concentration of water and lipids in vivo. For other MR active nuclei like 13C,
the situation is different as their polarization, concentration, and - in some cases -
natural abundance, is much lower than for 1H. The enhancement of the 13C MR
signal provided by the so-called hyperpolarization of nuclear spins states addresses
the inherent low polarization at thermal equilibrium at room temperature. By
overcoming the Boltzmann distribution and by creating a strong population imbalance
by hyperpolarization, 13C MRI and the mapping of metabolic processes in
vivo without the need of ionizing radiation becomes possible.

To date, most 13C contrast agents had to be polarized in an extra, complex or
cost intensive polarizer next to the detection site. Recently, we demonstrated
the hyperpolarization and detection of 13C contrast agents within the bore of an
MRI system, dispensing with the need for an external polarizer. Based on
the PASADENA approach (Parahydrogen and Synthesis Allow Dramatically Enhanced Nuclear Alignment), where spin order of parahydrogen is transferred into 13C polarization after catalytic hydrogenation, the new method requires minimal equipment. To reflect the underlying PASADENA mechanism, the new approach was named SAMBADENA (Synthesis Amid the Magnet Bore Allows Dramatically Enhanced Nuclear Alignment). Although signal enhancements of up to 50.0*10^3 were achieved within seconds, SAMBADENA has not yet been adapted to hyperpolarize metabolically active molecules.

The goal of this doctoral thesis was the 13C hyperpolarization of metabolic intermediates such as succinate, phospholactate and pyruvate. To this end, simulations and experiments were performed to investigate and optimize the polarization scheme for these biomolecules. The 13C nucleus of 1-13C-2,3-2H2-succinate was polarized to 11 %, corresponding to a signal enhancement of approximately 18.0*10^3 at 7 T. For the first time, 1-13C-2H2-phospholactate was hyperpolarized at high field and a polarization yield of 1 % was obtained. 1-13C-pyruvate, the widely used 13C agent for metabolic mapping, was successfully hyperpolarized in methanol and ethanol.

Experiments with succinate, phospholactate and hydroxyethylpropionate revealed
13C polarization loss via interactions with the catalyst, poor hydrogenation yield,
and relaxation during hydrogenation and spin order transfer. Experiments and
simulations indicated that off-resonant irradiation of radio frequency waves during
hydrogenation leads to irreproducible and low polarization yields. Polarization loss
induced by heteronuclear MLEV16 decoupling was reduced by modifcation of the
experimental setup.

While the results are promising and essential steps have been made, further steps to reach the ultimate goal, the in vivo administration of hyperpolarized metabolites
in humans, are needed. The new challenges for SAMBADENA, such as decoupling ineffciency and low hydrogenation yield, are of technical nature and should be addressed in future work

Object Details

• Location: Deutsche Nationalbibliothek Frankfurt am Main
• Extent: Online-Ressource
• Language: Englisch
• Notes: Universität Freiburg, Dissertation, 2020

Classification and Topics

• Keyword: Metabolites ; Rotational motion ; Kohlenstoff-13-NMR-Spektroskopie ; Kernspintomografie ; Parawasserstoff ; Theoretische Physik ; Experimentalphysik ; Katalytische Hydrierung ; NMR-Spektrometer ; NMR-Spektroskopie ; Biomolekül ; Metabolit

Contributors, Places and Time

• Event: Veröffentlichung
• (where): Freiburg
• (who): Universität
• (when): 2020
• Creator: Berner, Stephan
• Contributor: Hennig, Jürgen ; Albert-Ludwigs-Universität Freiburg. Fakultät für Mathematik und Physik

Further information

• DOI: 10.6094/UNIFR/166544
• URN: urn:nbn:de:bsz:25-freidok-1665449
• Rights: Der Zugriff auf das Objekt ist unbeschränkt möglich.
• Last update: 25.03.2025, 1:54 PM CET