Chromatinsignaturen von Kardiomyozyten nach pathologischer Hypertrophie und mechanischer Entlastung

Abstract: Die chronische Herzinsuffizienz ist charakterisiert durch schwere Funktionsstörungen, die von strukturellen Umbauvorgängen des Herzens (kardiales Remodelling) und Genexpressionsänderungen begleitet werden. Die zentrale Frage dieser Arbeit war, ob die Veränderungen des Transkriptoms und der Zugänglichkeit des Chromatins in hypertrophen Kardiomyozyten bei der Herzinsuffizienz reversibel sind.
In einem Mausmodell wurden der Einfluss der Drucküberlastung mittels transverser Aortenkonstriktion (TAC) und nachfolgender mechanischer Entlastung durch reverse transverse Aortenkonstriktion (rTAC) auf das Transkriptom und die Zugänglichkeit des Chromatins des Herzens und von isolierten Kardiomyozyten untersucht. Anschließend wurden die Befunde mit dem Transkriptom von Kardiomyozytenkernen humaner Biopsien von Patienten mit dilatativer Kardiomyopathie (DCM) und nach Implantation eines linksventrikulären Unterstützungssystems (LVAD) verglichen.
Veränderungen des Transkriptoms im linksventrikulären Herzgewebe nach TAC betrafen vor allem Gene, die mit Fibrose und der Fettsäureoxidation assoziiert sind. Nach mechanischer Entlastung des Herzens (rTAC) erholten sich in Herzgewebe mehr als 80 % der Gene in ihrer Expression, während in Kardiomyozyten nur 56 % der Gene eine Normalisierung ihrer Expression aufwiesen. Vor allem Gene, die mit dem Energiemetabolismus assoziiert sind, waren sowohl im Mausmodell als auch bei den humanen Biopsien nach rTAC bzw. LVAD weiterhin herunterreguliert.
Die veränderte Genexpression in Kardiomyozyten nach TAC ging mit einer veränderten Zugänglichkeit des Chromatins einher, welche hauptsächlich in cis-regulatorischen Bereichen beobachtet wurde. Nach rTAC näherte sich die Zugänglichkeit in diesen Regionen denen der Kontrollherzen an, blieb aber weiterhin verändert.
Die Ergebnisse zeigen, dass die mechanische Entlastung insuffizienter Herzen im Mausmodell und bei Patienten mit Herzinsuffizienz zu einer partiellen Normalisierung der pathologischen Genexpression führt, die von einer Änderung der Chromatinstruktur begleitet wird
Abstract: Chronic heart failure is characterized by severe impairment in heart function accompanied by structural changes, known as cardiac remodeling, and alterations in gene expression. The main aim of this work was to analyze whether changes in the transcriptome and chromatin accessibility of hypertrophic cardiac myocytes in failing hearts are reversible.
The impact of cardiac pressure overload induced by transverse aortic constriction (TAC) and subsequent mechanical unloading by reverse transverse aortic constriction (rTAC) on gene expression and chromatin accessibility of hearts and isolated cardiac myocytes was analyzed. Additionally, the findings were compared to transcriptomes of cardiac myocyte nuclei isolated from human hearts with dilative cardiomyopathy (DCM) or after implantation of a left ventricular assist device (LVAD).
Changes in the transcriptome of left ventricular heart tissue induced by TAC mainly affected genes associated with fibrosis and fatty acid oxidation. Remarkably, in heart tissue more than 80 % of the dysregulated genes showed a recovery of their expression levels after mechanical unloading (rTAC), whereas in cardiac myocytes only 56 % of the genes showed normalization of their expression levels. Particularly genes associated with energy metabolism were persistently downregulated in the mouse model after rTAC and human hearts after mechanical unloading by an LVAD.
The changes in gene expression after TAC were accompanied by altered chromatin accessibility mainly at cis-regulatory sites. After rTAC, these differentially accessible regulatory regions showed partial normalization, but remained altered as compared to control cardiac myocytes.
The results of this work show, that mechanical unloading of failing hearts in mice and men leads to partial normalization of pathological gene expression which are accompanied by changes in the chromatin structure

Angaben zum Objekt

• Standort: Deutsche Nationalbibliothek Frankfurt am Main
• Umfang: Online-Ressource
• Sprache: Deutsch
• Anmerkungen: Universität Freiburg, Dissertation, 2019

Klassifikation und Themen

• Schlagwort: Herzmuskelzelle ; Chromatin ; Herzinsuffizienz ; Hypertrophie ; Hemopump ; Entlastung ; Epigenetik ; Herzinsuffizienz ; Herzmuskelzelle ; Hemopump

Beteiligte, Orts- und Zeitangaben

• Ereignis: Veröffentlichung
• (wo): Freiburg
• (wer): Universität
• (wann): 2019
• Urheber: Barg, Margareta
• Beteiligte Personen und Organisationen: Hein, Lutz ; Jung, Manfred ; Albert-Ludwigs-Universität Freiburg. Fakultät für Chemie und Pharmazie

Weitere Informationen

• DOI: 10.6094/UNIFR/151247
• URN: urn:nbn:de:bsz:25-freidok-1512474
• Rechteinformation: Der Zugriff auf das Objekt ist unbeschränkt möglich.
• Letzte Aktualisierung: 14.08.2025, 11:05 MESZ