Rolle von TRAF1 und NF-kappaB als potentielle therapeutische Zielstrukturen in der Chronischen Lymphatischen Leukämie

Abstract: Die chronische lymphatische Leukämie (CLL), die häufigste Leukämie westlicher Länder, ist bis heute nicht heilbar. Somit besteht nach wie vor ein hoher Bedarf an neuen Therapieoptionen. Für die CLL-Pathogenese spielt das Tumormikromilieu eine entscheidende Rolle. Signale des CLL-Mikromilieus führen u.a. zu einer pathologisch erhöhten Aktivität des Transkriptionsfaktors NF-κB. NF-κB wiederum steuert u.a. durch Hochregulation antiapoptotischer Proteine einen entscheidenden Beitrag zur Therapie- und Apoptoseresistenz, einem zentralen Merkmal der CLL, bei. Des Weiteren konnte in der CLL eine Überexpression von TRAF1, einem Signaltransduktionsmolekül wichtiger B-Zell-Signalwege, nachgewiesen werden. Diese Arbeit verfolgte somit zwei Ziele: an primären CLL-Zellen sollte zum Einen die Rolle von TRAF1 als potentiell antiapoptotischer Faktor in der CLL-Pathogenese untersucht werden; zum Anderen sollte die Wirksamkeit einer NF-κB-Blockade auf CLL-Zellen unter Stromaprotektion in vitro evaluiert werden.
Durchflusszytometrische und Westernblot-Analysen lieferten Hinweise für eine mögliche antiapoptotische Rolle von TRAF1. Die siRNA-vermittelte TRAF1-Herunterregulation bewirkte zwar keine Zunahme der CLL-Zell-Apoptose, a.e. methodisch begingt. In Anwesenheit protektiver Faktoren jedoch konnte ein Zusammenhang der TRAF1-Expression mit der CLL-Zellviabilität sowie mit der Expression antiapoptotischer Proteine nachgewiesen werden. Zusätzlich kam es im Verlauf der Apoptoseinduktion durch NF-κB-Inhibition zu einer frühzeitigen Herunterregulation der TRAF1-Expression, wie für ein antiapoptotisches Protein zu erwarten.
Die Auswirkungen der NF-κB-Blockade durch den spezifischen NF-κB-Inhibitor DHMEQ wurden in mono- und stromakokultivierten CLL-Zellen untersucht: durchflusszytometrische Viabilitätsanalysen zeigten, dass im Gegensatz zur CLL-Monokultur die alleinige NF-κB-Inhibition bei Kokultur der CLL-Zellen mit Knochenmarkstromazellen nicht zur Apoptoseinduktion ausreicht. Dabei war die Wirksamkeit der NF-κB-Inhibition durch DHMEQ in Kokultur mittels ELISA-basierter NF-κB-DNA-Aktivitätsmessung bestätigt worden. Die Stromaprotektion konnte z.T. auf lösliche Faktoren, z.T. auf direkten CLL-Stroma-Kontakt zurückgeführt werden. Die protektive Wirkung wurde durch Kombinationsbehandlungen aus DHMEQ und Kinaseinhibitoren (Ibrutinib, R406 und Idelalisib), welche bekanntlich die Stroma-CLL-Interaktion stören, partiell aufgehoben, wobei die Kombinationstherapien aus DHMEQ und Ibrutinib bzw. R406 Signifikanz erreichten.
Zusammenfassend wurde die antiapoptotische Rolle von TRAF1 in der CLL bekräftigt, was TRAF1 zu einer potentiellen neuen therapeutischen Zielstruktur macht. Zudem wurde erstmalig mit dem spezifischen NF-κB-Inhibitor DHMEQ gezeigt, dass eine alleinige NF-κB-Blockade in vitro in Kokultur und somit vermutlich auch in vivo zur Apoptoseinduktion nicht ausreicht. Es wurden vielversprechende, auch in Kokultur wirksame, Kombinationstherapien aus klinisch bereits angewendeten Kinaseinhibitoren und DHMEQ getestet, die eine Grundlage für in vivo Studien und für potentielle neue Therapieoptionen bieten

Object Details

• Location: Deutsche Nationalbibliothek Frankfurt am Main
• Extent: Online-Ressource
• Language: Deutsch
• Notes: Universität Freiburg, Dissertation, 2020

Classification and Topics

• Keyword: Leukämie ; Zelle

Contributors, Places and Time

• Event: Veröffentlichung
• (where): Freiburg
• (who): Universität
• (when): 2020
• Creator: Simon-Gabriel, Carl Philipp
• Contributor: Zirlik, Katja ; Odening, Katja Elisabeth ; Albert-Ludwigs-Universität Freiburg. Medizinische Fakultät

Further information

• URN: urn:nbn:de:bsz:25-freidok-1550444
• Rights: Der Zugriff auf das Objekt ist unbeschränkt möglich.
• Last update: 14.08.2025, 10:51 AM CEST