Promotor-Enhancer-Interaktionen in humanen Herzmuskelzellen

Abstract: Der Anteil und die Funktion von Herzmuskelzellen sind kammer- und krankheitsspezifisch. Zellfunktionen werden durch die Expression von Genen reguliert. Die Genregulation wird über die Bindung von Enhancern aus der Gruppe der regulatorischen Elemente an teilweise distale Zielpromotoren gesteuert. Es blieb jedoch bisher unbeleuchtet, ob räumliche Promotor-Enhancer-Interaktionen für adulte Kardiomyozyten auch kammer- oder krankheitsspezifisch sind. Hier wird gezeigt, dass (I) atriale und ventrikuläre Kardiomyozyten sowie herzinsuffiziente Kardiomyozyten unterschiedliche Promotor-Enhancer-Interaktionen aufweisen, die mit Genexpressionsänderungen korrelieren, dass (II) Promotor-interagierende Enhancer in adulten Kardiomyozyten insbesondere für Arrhythmie-assoziierte Varianten angereichert sind und dass (III) Enhancer, die durch genetische Polymorphismen mit dem Auftreten von Arrhythmie assoziiert sind, die Expression des Kaliumkanals KCNJ2 regulieren.
In der vorliegenden Arbeit wurden tiefe Chromatin-Interaktionsdaten mit der in situ Hi C-Methode für linksatriale, linksventrikuläre und herzinsuffiziente linksventrikuläre Kardiomyozytenkerne erzeugt. Eine integrative Analyse mit epigenetischen und Genexpressionsdaten ergab, dass Super-Enhancer kammerspezifische Interaktionen mit Genpromotoren einschließlich denen von NPPA und NPPB aufweisen. In Kardiomyozytenkernen waren Promotor-Interaktionen von NPPB und anderen kardialen Genen auch bei linksventrikulärer Herzinsuffizienz verändert. Eine Analyse von krankheitsassoziierten genetischen Polymorphismen zeigte, dass Enhancer mit Promotor-Interaktion im Vergleich zu Enhancern ohne Promotor-Interaktion spezifisch mit Arrhythmie-assoziierten Polymorphismen angereichert sind. Um den Beitrag dieser krankheitsassoziierten Enhancer zu untersuchen und die Relevanz der Arrhythmie-assoziierten Enhancer funktional nachzuweisen, wurden sieben potenzielle Enhancer des Kaliumkanals KCNJ2 mittels CRISPRi inaktiviert. Diese Analyse ergab, dass zwei der untersuchten, krankheitsassoziierten Enhancer einen Einfluss auf die Genexpression von KCNJ2 haben.
Diese Befunde verdeutlichen, dass die Integration von zelltypspezifischen Chromatin-Interaktionen, epigenetischen Daten und funktionalen Analysen wichtig ist, um die Relevanz von genetischen Polymorphismen und Genregulationsmechanismen im zellulären Kontext zu interpretieren. Das Verständnis des zelltyp- und kammerspezifischen Beitrags von Enhancern und genetischen Polymorphismen ist für die Entwicklung zukünftiger maßgeschneiderter Therapien von besonderer Bedeutung

Angaben zum Objekt

• Standort: Deutsche Nationalbibliothek Frankfurt am Main
• Umfang: Online-Ressource
• Sprache: Deutsch
• Anmerkungen: Universität Freiburg, Dissertation, 2023

Klassifikation und Themen

• Schlagwort: Herzmuskelzelle ; Genregulation ; Genexpression ; Herzinsuffizienz ; Enhancer ; Epigenetik ; Herzkrankheit ; Q-T-Verlängerung ; SNP

Beteiligte, Orts- und Zeitangaben

• Ereignis: Veröffentlichung
• (wo): Freiburg
• (wer): Universität
• (wann): 2023
• Urheber: Bednarz, Rebecca
• Beteiligte Personen und Organisationen: Gilsbach, Ralf ; Günther, Stefan ; Albert-Ludwigs-Universität Freiburg. Institut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie und Toxikologie ; Albert-Ludwigs-Universität Freiburg. Fakultät für Chemie und Pharmazie

Weitere Informationen

• DOI: 10.6094/UNIFR/238286
• URN: urn:nbn:de:bsz:25-freidok-2382861
• Rechteinformation: Open Access; Der Zugriff auf das Objekt ist unbeschränkt möglich.
• Letzte Aktualisierung: 14.08.2025, 10:48 MESZ