Charakterisierung der epigenetischen Regulation der Glykoproteine „Hematopoietic progenitor cell antigen CD34“ und „Prominin-1“ in gastrointestinalen Stromatumoren (GIST)

Hochschulschrift

Zusammenfassung: Hintergrund: Gastrointestinale Stromatumoren (GIST) sind die häufigsten mesenchymalen Neoplasien des Magen-Darm-Trakts (Nilsson et al. 2005, Tryggvason et al. 2005). Neben der Immunopositivität für KIT (CD117) zeigen nur 60-70 % der Fälle eine Positivität für CD34 (Fletcher et al. 2002), die PROM1-Expression wurde bisher in nur wenigen Studien untersucht, mit sehr unterschiedlichen Ergebnissen zur Immunopositivität (Arne et al. 2011, Bozzi et al. 2011, Chen et al. 2012, Lu et al. 2013). CD34 und Prominin-1 sind transmembranäre Glykoproteine, welches besonders in frühen hämatopoetischen Stamm- sowie Vorläuferzellen exprimiert werden, ihre Funktionen sind bis heute noch nicht ausreichend geklärt geklärt (Katz et al. 1985, Yin et al. 1997). Ziel dieser Arbeit war es, ein besseres Verständnis über die Regulation der CD34- und PROM1-Expression in GIST zu erlangen.Methoden: In dieser Arbeit wurden 104 zwischen den Jahren 1992 und 2010 operativ entfernte GIST zweier Pathologischer Institute untersucht. Der Mutationsstatus der Gene KIT (Exon 9, 11, 13 und 17), PDGFRA (Exon 10, 12, 14 und 18) und BRAF (Exon 15) wurde durch Sequenzierung analysiert. An Tissue-Microarrays wurde die immunhistochemische Expression von CD34 und PROM1 semiquantitativ beurteilt. Mittels Pyrosequenzierung wurden Methylierungsanalysen von zwei CpG-Loci im Promotorbindungsbereich des CD34-Gens (CD34_P339_R und CD34_P780_R) und einem CpG-Locus im Promotorbindungsbereich des PROM1-Gens (PROM1_P44_R) durchgeführt. Ergebnisse: KIT-mutierte GIST des Magens wiesen eine signifikant höhere CD34-Expression auf als KIT-mutierte GIST des Dünndarms (Chi-Quadrat-Test; p < 0,0001) oder als PDGFRA-mutierte GIST des Magens (p = 0,002). Tumoren des Rektums mit KIT-Mutation zeigten eine höhere Proteinexpression von CD34 als KIT-mutierte Dünndarm-GIST (p = 0,005) oder als Magen-GIST mit einer PDGFRA-Mutation (p = 0,003). Der Grad der DNA-Methylierung im Promotorbindungsbereich des CD34-Gens korrelierte reziprok mit der Proteinexpression: KIT-mutierte Tumoren des Magens waren an beiden CpG-Loci signifikant geringer methyliert als KIT-mutierte Dünndarm-GIST (t-Test bei unabhängigen Stichproben; p < 0,0001) oder als Magen-GIST mit einer PDGFRA-Mutation (p < 0,0001). GIST des Rektums mit einer KIT-Mutation waren an diesen CpG-Loci des CD34-Gens signifikant geringer methyliert als KIT-mutierte Dünndarm-GIST (p ≤ 0,01) oder als PDGFRA-mutierte GIST des Magens (p ≤ 0,01).KIT-mutierte Magen-GIST hatten sowohl einen signifikant geringeren Methylierungsstatus im Promotorbindungsbereich des PROM1-Gens als auch eine signifikant höhere Proteinexpression von PROM1 verglichen mit KIT-mutierten GIST des Dünndarms (p ≤ 0,008). Magen-GIST mit PDGFRA-Mutation hingegen hatten eine signifikant höhere DNA-Methylierung am untersuchten CpG-Locus des PROM1-Gens und eine signifikant geringere Expression von Prominin-1 verglichen mit KIT-mutierten Tumoren des Magens (p < 0,0001). Methylierungsstatus und Proteinexpression von PROM1 waren zudem mit der Tumorgröße assoziiert. Des Weiteren korrelierten zum Teil signifikant ein niedriger DNA-Methylierungsstatus sowie eine starke Proteinexpression von PROM1 mit einem kürzeren krankheitsfreien Überleben nach Operation.Schlussfolgerung: Die Expression von CD34 und PROM1 in GIST scheint epigenetisch reguliert zu sein und korreliert sowohl mit dem Genotyp als auch mit der anatomischen Lokalisation des Tumors. Prominin-1 könnte zudem als neuer prognostischer Marker, insbesondere bei Magen-GIST mit KIT-Mutation, von Bedeutung sein

Object Details

• Location: Deutsche Nationalbibliothek Frankfurt am Main
• Extent: Online-Ressource
• Language: Deutsch
• Notes: Albert-Ludwigs-Universität Freiburg, Dissertation, 2015

Classification and Topics

• Keyword: Tumor ; Vorläuferzelle ; Glykoproteine ; Promotor ; Gastrointestinaltrakt ; Cajal-Zelle ; Leiomyom ; Pathologie ; Gastrointestinaler Tumor ; Epigenetik ; Genanalyse ; CpG-Inseln ; Methylierung ; Antigen CD34 ; Proto-Oncogen-Protein c-kit ; Platelet-Derived Growth Factor Receptor alpha ; Promotor ; Krebs ; Onkologie

Contributors, Places and Time

• Event: Veröffentlichung
• (where): Freiburg
• (who): Universität
• (when): 2016
• Creator: Braun, Alexander
• Contributor: Haller, Florian

Further information

• DOI: 10.6094/UNIFR/10842
• URN: urn:nbn:de:bsz:25-freidok-108429
• Rights: Der Zugriff auf das Objekt ist unbeschränkt möglich.
• Last update: 13.09.20242026, 2:15 PM CEST