Antiepileptika-Effekte in vitro und in vivo

Hochschulschrift

Zusammenfassung: In Epilepsie besteht ein Ungleichgewicht zwischen inhibitorischem GABA und exzitatorischem Glutamat zuungunsten GABAs. Antiepileptika sollen die GABA-Freisetzung deswegen prinzipiell erhöhen. Epilepsiecharakteristisch ist eine reduzierte extrazelluläre Ca2+-Konzentration ([Ca2+]e), der eine erhöhte GABA-Freisetzung folgen kann. Ursächlich hierfür könnte der Na+/Ca2+-Austauscher (NCX) sein. Der erste Teil der Arbeit behandelt in Superfusionsversuchen die evozierte GABA-Freisetzung unter Ionenkonzentrationsveränderungen (u.a. Ca2+e) und Antiepileptika, der zweite behandelt ein in vivo-Epilepsiemodell an der Ratte.Die GABA-Freisetzung wurde aus neokortikalen Synaptosomen des Menschen (Epilepsie/Tumor vs. Rasmussen-Enzephalitis/RE) und der Ratte durch ein erhöhtes [K+]e, den Na+-Kanal-Öffner Veratridin oder den Na+/K+-ATPase-Blocker Ouabain induziert und hinsichtlich Exozytose-Inhibitor Tetanus Toxin (TeT) und [Ca2+]e-Änderungen untersucht. Außerdem wurden Na+-Kanal-Inhibitoren, GABA-Transporter (GAT)-Blocker, Antiepileptika und NCX-Modulatoren eingesetzt. Im in vivo-Epilepsiemodell wurde TeT intrakortikal injiziert und CoCl2 kortikal aufgebracht. Valproat wurde lokal appliziert und dessen antiepileptische Wirkung auf epilepsietypische Potentiale (ETPs) im EEG mit NaCl-Implantaten verglichen.Die K+-evozierte Freisetzung war exozytotisch und wurde durch Antiepileptika reduziert. Die Veratridin- und Ouabain-evozierten Freisetzungen waren GAT-vermittelt. Während Ca2+e-Entzug in der Ratte wirkungslos war, wurde im Menschen eine Erhöhung und durch [Ca2+]e-Verdoppelung eine Reduktion der GAT-vermittelten Freisetzung beobachtet. Die Antiepileptika und NCX-Inhibitoren reduzierten die Veratridin-evozierte Freisetzung in beiden Spezies, NCX-Aktivierung erhöhte sie. In RE war die Freisetzung reduziert und die zusätzliche Freisetzung durch Ca2+e-Entzug nahm invers zur Epilepsiedauer ab. In den in vivo-Experimenten zeigten die NaCl-Implantat-Tiere nach zwei Wochen im Mittel eine Zunahme ihrer ETPs/h, während bei den Valproat-Tieren eine Abnahme zu beobachten war. Die ETPs/h-Zunahme in den NaCl-Tieren unterschied sich signifikant von der ETPs/h-Abnahme in den Valproat-Tieren.Bei der Freisetzungsreduktion durch die Antiepileptika handelte es sich um einen Nebeneffekt oder sogar um den eigentlichen Wirkmechanismus, da GABA auch exzitatorisch wirken kann. Die Ca2+e-Entzugs-bedingte Freisetzungserhöhung könnte einen endogenen Mechanismus gegen neuronale Übererregung darstellen. Zugrunde liegen könnte eine [Nai]+-Erhöhung durch den NCX, was zu einer insgesamt erhöhten GAT-vermittelten Freisetzung führt. In RE könnten der Verlust dieses Mechanismus und eine per se reduzierte GABA-Freisetzung zur Epilepsie beitragen. In der Ratte scheint der Mechanismus schwächer ausgeprägt zu sein. Die in vivo-Versuche bewiesen die prinzipielle Wirksamkeit lokaler antiepileptischer Therapien. Solche könnten zukünftig Behandlungsalternativen für pharmakoresistente Epilepsien darstellen

Angaben zum Objekt

• Standort: Deutsche Nationalbibliothek Frankfurt am Main
• Umfang: Online-Ressource
• Sprache: Deutsch
• Anmerkungen: Albert-Ludwigs-Universität Freiburg, Dissertation, 2015

Klassifikation und Themen

• Schlagwort: Epilepsie ; Tetanustoxin ; Veratridin ; Aminobuttersäure ; Valproinsäure ; Rasmussen-Syndrom ; g-Strophanthin ; Epilepsie ; Biopharmazie ; Pharmakodynamik ; Pharmakokinetik

Beteiligte, Orts- und Zeitangaben

• Ereignis: Veröffentlichung
• (wo): Freiburg
• (wer): Universität
• (wann): 2015
• Urheber: Rassner, Michael
• Beteiligte Personen und Organisationen: Feuerstein, Thomas J.

Weitere Informationen

• DOI: 10.6094/UNIFR/10136
• URN: urn:nbn:de:bsz:25-freidok-101364
• Rechteinformation: Der Zugriff auf das Objekt ist unbeschränkt möglich.
• Letzte Aktualisierung: 25.03.2025, 13:50 MEZ