Mixed micellar drug delivery systems – fundamental physicochemical concepts to model their in vivo fate

Abstract: Die meisten neu entwickelten pharmazeutischen Wirkstoffe (APIs) sind schwer wasserlösliche Substanzen. Dementsprechend sind Ansätze zur Solubilisierung hydrophober Arzneimittel zu einem wichtigen Forschungsgebiet geworden. Mischmizellare Arzneimittelabgabesysteme (MM-DDS), die aus Gallensalz (BS) und Lecithin bestehen, sind ein solcher Ansatz. Trotz vieler Vorteile schränkt das unbekannte Schicksal dieser Systeme nach intravenöser Injektion ihre Anwendung ein. Die intravenöse Injektion bewirkt eine starke Verdünnung und den Kontakt mit einer Vielzahl von Plasmabestandteilen. Es ist bekannt, dass die Verdünnung von BS/LecithinMischmizellen (MM) eine Freisetzung des BS in die Lösung und die Umwandlung der zunehmend lipidreichen MM in Liposomen bewirkt. Durch den zusätzlichen Kontakt mit Proteinen und Blutzellen ist es wahrscheinlich, dass Verteilungsprozesse der einzelnen Komponenten ausgelöst werden. Je nach Zusammensetzung der MM und äußeren Bedingungen können die MM persistieren, zu anderen Strukturen transformieren oder ganz verschwinden - vor allem letzteres birgt die Gefahr der Präzipitation des Wirkstoffs. Das Hauptziel dieser Arbeit war es, ein grundlegendes Verständnis des physikochemischen Verhaltens schwerlöslicher Arzneimittel, ihrer Einbindung in geeignete Verabreichungssysteme und insbesondere des Verbleibs von MM-DDS nach intravenöser Verabreichung zu erlangen.Zu diesem Zweck wurden verschiedene Teilsysteme von zunehmender Komplexität untersucht, darunter das MM-DDS selbst, schwer wasserlösliche Wirkstoffeund die Kombination von beiden mit bestimmten Blutbestandteilen. Das Verständnis der einzelnen Systeme auf physikalisch-chemischer Basis soll schließlich die Vorhersage des Verhaltens eines viel komplexeren Systems - MM-DDS im Gefäßsystem - ermöglichen. Zwei Hauptteile dieser Arbeit konzentrierten sich auf die Entwicklung neuer Methoden für die quantitative Analyse. Es wurde eine isotherme Titrationskalorimetrie (ITC)- Methode zur Bestimmung der Affinität von schwer löslichen Wirkstoffen zu Lipidmembranen entwickelt. Sie ermöglicht die Abschätzung der Affinität eines Wirkstoffs zu einem Trägersystem wie Liposomen und Mizellen. Darüber hinaus kann die Affinität zu anderen Membransystemen, auf die der Wirkstoff nach der Injektion trifft, wie z. B. Erythrozytenmembranen, bestimmt werden. Es wurde eine zeitaufgelöste Fluoreszenzmethode zur Quantifizierung der kompetitiven Bindung von Glycocholat (mizellare Komponente) und dem kleinen fluoreszierenden Molekül ANS (das einen Wirkstoff nachahmt) an Albumin entwickelt. Bei weiterer Entwicklung kann die Methode Aufschluss über die Verteilung der MM-DDS-Komponenten auf der Grundlage ihrer Bindungsaffinität zu verschiedenen Plasmaakzeptoren geben. Ein dritter Hauptteil dieser Arbeit konzentrierte sich auf das Verhalten des mizellaren Systems selbst (BS/Lecithin) bei Verdünnung und Kontakt mit Albumin. Hierzu wurde eine thermodynamische Analyse mittels ITC durchgeführt. Eine wichtige Erkenntnis war, dass das Phasenverhalten des quaternären Systems (Glycocholat, Lecithin, Albumin und Puffer) anhand der in Untersystemen bestimmten Parameter (wie Bindugskonstanten und Verteilungskoeffizienten) vorhergesagt werden kann. Das resultierende Phasendiagramm zeigt, dass gemischte Mizellen bei Verdünnung mit einer wässrigen Albuminlösung mit demselben Volumen und derselben Konzentration wie Blutplasma nicht bestehen bleiben. Zusammengenommen deuten die Ergebnisse dieser Arbeit in Kombination mit Literaturdaten stark darauf hin, dass die Persistenz von Mischmizellen nach intravenöser Verabreichung unwahrscheinlich ist. Da Glycocholat und Lecithin dazu neigen, mit Plasmakomponenten zu interagieren, ermöglichen diese MM nicht die gezielte oder anhaltende Freisetzung eines schwer löslichen Wirkstoffs in vivo. Da jedoch die Plasmabestandteile, die die MMKomponenten anziehen, wahrscheinlich auch den Wirkstoff binden, übertragen sie den Wirkstoff von einer stabilen Darreichungsform auf die nativen Trägersysteme im Blut, und das Risiko der Ausfällung des Wirkstoffs wird stark gemindert. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass MM-DDS ein geeignetes, vielleicht sogar überlegenes Formulierungssystem im Vergleich zu alternativen mizellaren oder liposomalen Formulierungen sind, wenn keine gezielte Wirkstoffabgabe erforderlich ist. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass diese Arbeit zu einem besseren Verständnis des komplexen Systems der MM-DDS im Gefäßsystem beigetragen hat. Weitere Forschungsarbeiten sind erforderlich, um unmittelbare Auswirkungen auf die pharmazeutische Entwicklung zu erzielen. Diese Arbeit hat jedoch die Lücke zwischen grundlegenden physikalisch-chemischen Theorien, die sich mit eher einfachen, gut definierten Systemen befassen, und der Entwicklung von Arzneimitteln verkleinert

Angaben zum Objekt

• Standort: Deutsche Nationalbibliothek Frankfurt am Main
• Umfang: Online-Ressource
• Sprache: Englisch
• Anmerkungen: Universität Freiburg, Dissertation, 2022

Klassifikation und Themen

• Schlagwort: Micelle

Beteiligte, Orts- und Zeitangaben

• Ereignis: Veröffentlichung
• (wo): Freiburg
• (wer): Universität
• (wann): 2023
• Urheber: Vormittag, Leonie
• Beteiligte Personen und Organisationen: Heerklotz, Heiko ; Süss, Regine ; Albert-Ludwigs-Universität Freiburg. Institut für Pharmazeutische Wissenschaften ; Albert-Ludwigs-Universität Freiburg. Fakultät für Chemie und Pharmazie

Weitere Informationen

• DOI: 10.6094/UNIFR/232609
• URN: urn:nbn:de:bsz:25-freidok-2326095
• Rechteinformation: Open Access; Der Zugriff auf das Objekt ist unbeschränkt möglich.
• Letzte Aktualisierung: 15.08.2025, 07:37 MESZ