Einfluss von RhoA und RhoC auf die EGF-abhängige Proliferation von benignen Brustepithelzellen

Abstract: Das Mammakarzinom ist die häufigste maligne Erkrankung der Frau. Insbesondere der triple-negative Brustkrebs hat aufgrund fehlender targets bis heute keine spezifische Therapie und daher die schlechteste Prognose.
Rho GTPasen sind in vielen humanen Krebsarten dysreguliert. Sie tragen auf vielfältige Weise zur malignen Transformation sowie Progression bei. Frau Dr. Sarah Lang konnte zeigen, dass RhoC im Vergleich zum verwandten RhoA essenziell für die Invasivität sowie Migration von MCF10A-Zellen ist. Außerdem führte die Überexpression wie auch die Aktivierung der beiden Rho GTPasen zu einer gehemmten Proliferation. In einer Transkriptomanalyse wurde die Expressionsregulation von GPRC5A, einem Modulator des EGF-Rezeptors, neben weiteren spezifischen promigratorischen Genen durch RhoA sowie RhoC identifiziert. Diese Ergebnisse bildeten die Grundlage des Dissertationsprojektes.
Die Familie der EGF-Rezeptoren ist in vielen Krebsarten dysreguliert. Ihr Einfluss auf die maligne Transformation wurde in den letzten Jahrzehnten vielfältig untersucht. Heutzutage existieren mit Tyrosinkinaseinhibitoren und monoklonalen Antikörpern spezifische Therapien, die EGF-Rezeptor- sowie Her2-abhängige Signalwege blockieren. Die zentrale Frage dieses Dissertationsprojektes war die Untersuchung, ob und wie RhoA beziehungsweise RhoC die EGF-abhängige Proliferation des triple-negativen Mammakarzinoms beeinflussen. Hierfür wurde die humane, benigne Brustepithelzelllinie MCF10A als Modell verwendet. Mittels induzierbarer Überexpression von RhoA und RhoC oder deren Aktivierung durch Zytotoxisch nekrotisierende Faktoren wurde gezeigt, dass sie die EGF-abhängige Proliferation beeinträchtigen. Die Rho GTPasen induzieren durch den Umbau des Aktin-Zytoskeletts sowie dessen Einfluss auf die Transkription eine Steigerung der GPRC5A-Level. Hierdurch wird die Aktivierung des EGF-Rezeptors gehemmt und führt zu einer Proliferationsinhibition. Ursächlich scheint eine direkte Interaktion zwischen den beiden Transmembranproteinen zu sein, die möglicherweise die Dimerisierung aktivierter EGF-Rezeptor-Monomere beeinträchtigt. Der GPRC5A-Knockout führt zu einer Herunterregulation der Rezeptortyrosinkinase sowie einer Proliferationshemmung von MCF10A-Zellen. Durch die Interaktion der beiden Transmembranproteine ist anzunehmen, dass die GPRC5A-Depletion zu einer Destabilisierung des EGF-Rezeptors führt. Der genaue Mechanismus bleibt jedoch ungeklärt.
Ausgehend von den in vitro Ergebnissen stellt sich die Frage, ob sich daraus therapeutische oder prognostische Konsequenzen ableiten lassen. Mittels Analyse von Kaplan-Meier-Plots ergeben sich Hinweise, dass die GPRC5A-Expression insbesondere im Her2- und triple-negativen Subtyp des Mammakarzinoms das Outcome verschlechtert. Weiterführend müssen Beobachtungsstudien von Brustkrebspatientinnen sowie deren Ansprechen auf die durchgeführte Therapie erfolgen, um eine klinische Relevanz zu bestätigen

Object Details

• Location: Deutsche Nationalbibliothek Frankfurt am Main
• Extent: Online-Ressource
• Language: Deutsch
• Notes: Universität Freiburg, Dissertation, 2023

Classification and Topics

• Keyword: Signaltransduktion ; Brustkrebs ; Guanosintriphosphatasen ; Rho-Proteine ; Brustkrebs ; Epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor

Contributors, Places and Time

• Event: Veröffentlichung
• (where): Freiburg
• (who): Universität
• (when): 2023
• Creator: Richter, Lukas
• Contributor: Schmidt, Gudula ; Zeiser, Robert ; Albert-Ludwigs-Universität Freiburg. Institut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie und Toxikologie ; Albert-Ludwigs-Universität Freiburg. Medizinische Fakultät

Further information

• DOI: 10.6094/UNIFR/241237
• URN: urn:nbn:de:bsz:25-freidok-2412377
• Rights: Open Access; Der Zugriff auf das Objekt ist unbeschränkt möglich.
• Last update: 15.08.2025, 7:35 AM CEST